Homer es diagnosticado con narcolepsia, pero en lugar de volver a casa con su medicación, vuelve a casa borracho. Él y Marge van a un terapeuta matrimonial y hacen una separación de prueba, durante la cual Homer empieza a salir con una veinteañera.

Scotty Boom, un súper chef de Chew Network, reta a Homer a ver quién hace la mejor barbacoa. Pero cuando alguien roba el arma secreta de Homer, una barbacoa ahumadora que compró a un hombre misterioso en una tienda de barbacoas, Lisa y Bart intentan encontrar al ladrón.

Tras saber que su padre realmente murió de cáncer de pulmón, Selma y Patty deciden dejar de fumar. Cuando Selma recae, una furiosa Patty se muda a vivir a casa de los Simpson.

Lisa se asusta con la Noche de Terror de Halloween de Krustyland y Homer se ve forzado a retirar las decoraciones de Halloween de la casa. Los vendedores de decoraciones de Halloween buscan venganza contra Homer por hacerles perder sus empleos y roban en casa de los Simpson mientras Homer y Lisa se esconden en el desván. Homer y Lisa encienden las decoraciones guardadas para llamar la atención y alzarse contra los intrusos.

En el episodio anual de Halloween, el Actor Secundario Bob por fin mata a Bart y luego le resucita; Homer se despierta con pérdida de memoria a corto plazo; y Lisa, Bart y Milhouse consiguen superpoderes radiactivos.

Lisa se hace amiga de Harper, una niña nueva del colegio que resulta ser súper rica. Más tarde, Homer se hace amigo del padre de Harper y comienza a disfrutar de las ventajas de que Lisa tenga una amiga rica. Pero Lisa decide que Harper es una abusona y empieza a pensar en terminar con esa amistad, lo que hace que Homer intente suavizar las cosas entre ellas para poder continuar gozando de la buena vida.

Cuando Homer pierde 5.000 dólares en una partida de póker con la leyenda de Broadway Laney Fontaine, la única forma de cubrir la deuda es prestarle a Lisa a Laney durante un mes. Entonces, Laney transforma a Lisa en una estrella infantil y Marge y Homer temen haber cometido un error dejándole ir, de modo que viajan hasta Nueva York para recuperar a su hija.

Lisa está decidida a restaurar la maltrecha reputación de la primera mujer inventora de Springfield. Para encontrar su invento, Lisa busca en un manicomio abandonado y en un restaurante especializado para hombres. Bart se une a Lisa en el manicomio, roba el diario de un paciente homicida y chulea ante sus compañeros de clase diciendo que él mismo lo escribió. Debido a esto, Homer y Marge piensan que Bart es un sociópata y Bart decide sacar provecho de ello hasta que las cosas van demasiado lejos.

La historia sobre la llegada a la adultez de Bart, al estilo Boyhood (Momentos de una vida), relata su vida desde los seis años de edad hasta que se convierte en un joven hombre consumado. A lo largo del camino, su tensa relación con Homer, una versión excesivamente insensible de sí mismo, y Lisa, quien le hace sombra en todos los ámbitos posibles, moldean la personalidad de Bart más de lo que él imagina.

Cuando Marge cuelga en las redes sociales una foto que hace que Homer pierda su trabajo, Homer vuelve al mejor trabajo que ha tenido nunca: lavaplatos en un restaurante griego. Este mismo hecho inspira a Lisa a programar una app que predice las consecuencias reales de publicar cualquier cosa en las redes sociales y termina creando una inteligencia artificial consciente.

Hay una nueva profesora en la Escuela Primaria de Springfield y un cautivado Bart lo intenta todo para ganársela. Mientras, Homer decide comprar una nueva marca de «leche» que termina produciendo síntomas precoces de pubertad tanto a Bart (lo que aumenta sus poderes de cortejo) como a Lisa (cuyo pequeño brote de acné le abre las puertas al mundo del maquillaje y la popularidad).

Sanjay cede su parte del Badulaque a su moderno hijo Jay, quien lo transforma en un moderno mercado de comida ecológica a pesar de que Apu insiste en mantenerlo tradicional. Bart, a quien Homer había convencido de dejar las gamberradas, es tentado de volver a las gamberras andadas para hacer que la nueva tienda fracase.

El solitario Profesor Frink utiliza la ciencia para transformarse en un hombre al que las mujeres encuentren atractivo. Entonces, superado por la atención que recibe, inventa un algoritmo para emparejar perfectamente a los solitarios hombres y mujeres de Springfield, dándose cuenta de que la exploración científica es amor verdadero. Mientras, Marge, Bart y Lisa visitan al Abuelo por el día de San Valentín e intentan rescatar a los abuelos de una alucinación inducida por los medicamentes que les hace revivir sus recuerdos más felices.

Bart accidentalmente tira al río el carro de Hettie, una simpática mujer sin techo, y él deja que se quede a vivir en su armario por un módico precio. Cuando Lisa descubre que la mujer es una cantante folk increíble, le ofrece su propio armario y organiza un concierto, pero acaba decepcionada debido a la sorprendente adicción a las drogas y a la violenta naturaleza de Hettie. Mientras, Homer intenta demostrar que es hábil, pero por accidente deja al gato atrapado entre los muros de la casa.

Tras aplicar con éxito primeros auxilios a un mapache herido, Lisa siente la llamada de la profesión veterinaria y empieza a hacer prácticas en una clínica, pero aprenderá una dura lección cuando el desatendido hámster de su clase muere. Mientras, Marge consigue trabajo como limpiadora de escenas de crímenes para conseguir un poco de dinero extra y las traumáticas y sangrientas escenas hacen que cada vez se desensibilice más.

Lisa se presenta voluntaria para un futuro viaje de ida a Marte, para gran disgusto de Marge. Mientras busca maneras de convencer a Lisa para que no vaya, Marge se decide por la estrategia más enrevesada de todas y se presenta voluntaria para acompañar a su hija en el viaje. ¿Serán las mujeres Simpson las primeras humanas residentes en el Planeta Rojo?

Cuando Smithers se siente destrozado por la falta de afecto del Sr. Burns hacia él, Homer se autoimpone la misión de buscarle un novio. Mientras, Bart se encarga de que el protagonista de la función de «Casablanca» en el colegio cause baja y Milhouse se convierte en su terrible sustituto, lo que frustra a su coprotagonista, Lisa.

Después de una discusión entre ellas, Marge lleva a Lisa a un viaje turístico a Capital City, donde, tras asistir a un musical, conocen a la estrella de la función, Andrew Rannells, quien recuerda a Lisa lo afortunada que es por tener una madre tan genial. Mientras, Bart está frustrado porque ya todo el mundo se espera sus bromas, de modo que se alía con Maggie para engañar a la gente.

Homer recuerda unas tensas vacaciones familiares al Gran Cañón con la familia Flanders. Al principio, la perfección de los Flanders enfrenta a las familias, pero cuando quedan atrapados y Ned y Bart van a buscar ayuda, las familias por fin se amistan.

Tras prometer a Marge el viaje de su vida, la frágil economía familiar lleva a Homer a acordar con un agente de viajes un descuento para unas vacaciones familiares a París a cambio de transportar una maleta con contenido secreto hasta allí.

Tras pifiarla con un discurso ante todos sus amigos del trabajo, Homer recurre a la comedia de improvisación para recuperar su confianza en sus habilidades para hablar en público. Mientras, Marge decide reconstruir la deslucida casa del árbol de Bart, pero la tensión aumenta cuando Bart cuestiona las habilidades constructoras de su madre. Además, en los tres últimos minutos del episodio, Homer aparece EN DIRECTO por primera vez en televisión (en las emisiones de las Costas Este y Oeste) para contestar preguntas de los fans.

Cuando Marge es arrestada por dejar que Bart vaya al parque sin supervisión, se da cuenta de que la cárcel es un agradable descanso de las obligaciones de su vida como madre y esposa. En su ausencia, Homer lucha por sacar adelante todas las responsabilidades paternales de las que normalmente se encarga Marge.